Ультраструктура соединительного ФИЛАМЕНТА: ТИТИН

Согласно современной модели двухфиламентного саркомера...




Согласно современной модели двухфиламентного саркомера,
предложенной X. Хаксли и Хенсоном (1954), а также А. Хаксли и
Нидергерке (1954), сокращение мышцы происходит благодаря
связыванию и движению филаментов актина и миозина. Два филамента
двигаются или скользят относительно друг друга, изменяя степень
взаимного перекрытия, тогда как их длина не изменяется. Однако, если
взглянуть на классическую иллюстрацию организации саркомера , возникают следующие вопросы:
" во-первых, почему создается впечатление, что филаменты миозина
плывут?
" во-вторых, что удерживает саркомер воедино?
Структура саркомера кажется полностью нелогичной. Неизменной
особенностью мышцы является центральное положение миозина в
сарко-мере, посередине между Z-линиями. Это положение сохраняется
даже при растяжении саркомера.
Что же удерживает миозин в центре? Ответом на этот вопрос
является наличие соединительного филамента — титина .
До начала 1990-х гг, в большинстве учебников по физиологии,
гистологии и даже анатомии об этих филаментах почти не упоминалось.
По мнению Маруямы (1986), это объяснялось тем, что они не очень четко
вписывались в теорию скольжения филаментов.
Структура титина. Спустя несколько лет после идентификации
соединительных филаментов Ванг (1985) приступил к тщательному
биохимическому анализу белка коннектин. Исследования показали, что
коннектин состоит из двух белков: титина и небулина.
На сегодняшний день титин является наиболее крупным белком,
его молекулярная масса равна 2,5-3,0 Da (Maruyama и др., 1984;
Kurzban и Wang, 1988). Титин составляет около 10 % миофибриллярной
массы (Trinick, Knight, Whiting, 1984; Wang, Ramirez-Mitchell, Palter,
1984).


           ОТКРЫТИЕ ТИТИНА


Открытие титина имеет длинную историю. Первая
трехфила-ментная модель, включавшая эластичный филамент, была
предложена X. Хаксли и Хенсоном (1954; рис. 3.5, а). Они высказали
предпо- ложение о существовании S-филаментов — тонких
растяжимых фи-лзментов, соединяющих концы филаментов актина.
Однако они не, включили S-филамент в свою модель
capкомepa~(Page и. Huxley, 1963). Спустя несколько лет А. Хаксли и
Пичи упомянули в своем исследовании возможное
присутствие «тонких филаментов», соединяющих концы филаментов
миозина и актина. В том" же году Карлсен, Кнаппельс и Бухталь
(1961) сообщили о том, что наблюдали филаментные структуры в
«щелевом пространстве» меж-ду сильно растянутыми филаментами
актина и миозина. В 1962 очень тонкие филаменты также
наблюдал Сйостреод в «щелевом31 участке» между филаментами
актина и миозина при экстремальном" растяжении мышцы. Он
назвал их «щелевыми филаментами» и выс- казал предположение, что
они связаны с концами миозиновых фила- ментов. Пейдж и Хаксли
(1963) подтвердили это предположение. В это же время Обер и
Куто(1962Г 1963;, изучая мыш-цьт насекомых, показали,
что филаменты мнозина связываются с-Z-линиями при помощи
отличного от филаментов актина. Чуть позже Принт (1967) назвал его
«С-филаментом». Приблизительно в тоже самое время Мак-Нил и
Хоул  выявили, на фотогра-фиях наличие
«супертонких» филаментов, идущих параллельно тон-ким и толстым
филаментам, они назвали их «Т-филаментами». Похожие результаты
были опубликованы Уолкоттом и Риджвеем (1967).' . Наконец, в 1968
г. состоялся симпозиум, посвященный мьщцам котором обсуждались
различные трехфиламентные модели, однако к единому - мнению
ученые так и не пришли (Wang, 1984).
. В середине 1970-х годов был проведен целый ряд очень
интересных исследований (Locker. Leet, 1975, 1976а, 19766; Locker,
Daines, Leet, 1976), в -которых подробно анализировалось, поведение
«щелевых филаментов» в сильно растянутой мышце быка. Вскоре эти
филаметы стали известны как схематические диаграммы ряда моделей
меты стали известны как саркомеров с тремя филаментами (Wang,1985) .

Что делает титиновый филамент столь эластичным?
Теоретически ряд факторов обусловливают существенную
растяжимость титина. Во-первых, титин содержит большое
количество аминокислоты пролин, которая расщепляет а-
спиралевидные цепочки, обусловливающие ригидность
полипептидов (Pollack, 1990). Во-вторых, как следствие этого,
отдельная молекула титина не содержит никакой а-спиралевидной
структуры. Наоборот, она состоит из произвольных витков
(Trinick, Knight, Whiting, 1984). В-третьих, отдельный пептид с молекулярной массой,
равной 3 млн Da, может достигать длины до 7,0 мкм. В то же время в
покое длина саркомера составляет около 2,4 мкм, а при максимальном
растягивании — 7,0 мкм. На основании этих данных было высказано
предположение, что титин должен быть компактно «упакован» в
саркомере (Maruyama, 1986). Таким образом, в случае начального
растягивания мышцы сегмент титина, находящийся между концом
миозинового фила-мента и Z-линией, является главным фактором,
обусловливающим увеличение длины саркомера (Trombitas и др., )993).
После того как этот сегмент титина достигнет предела своей длины,
рекрутирование дополнительных «завернутых» (скрученных) или каким-
то образом прикрепленных к филаменту миозина сегментов титина
обусловливает дальнейшее увеличение длины саркомера (Wang и др.,
1991). Однако и эта структура имеет свои пределы.
Регулирование растяжимости мышц. В связи с вышесказанным
попытаемся ответить на следующие вопросы. Во-первых, что
регулирует растяжимость мышц? Во-вторых, можно ли повлиять на
фактор(-ы), регулирующий(-е) растяжимость мышц, таким образом,
чтобы увеличить гибкость? Первый вопрос изучал Ванг с коллегами
(1991). В результате проведенных исследований они установили, что
длина и размеры имеют большое значение, если необходимо определить,
когда сарко-меры производят напряжение покоя при растягивании и куда
исчезает саркомер при нагрузке. Например, мышцы, выражающие более
крупные изоформы титина (т.е. структурные варианты), как правило,
инициируют напряжение при большей длине саркомера, а также
достигают своего предела эластичности. А мышцы, выражающие
более длинные изоформы титина, развивают наименьшее напряжение.
Ученые также пришли к выводу, что различные мышечные группы
выражают различные типы титиновых изоформ и, таким образом,
проявляют различные кривые нагрузки-растяжения.
Эти данные говорят о том, что «клетки скелетной мышцы могут
контролировать и модулировать туго подвижность и предел эластичности
на основании избирательного выражения определенных изоформ
титина» (Wang и др., 1991). Любопытно, что наблюдаемые
анатомические изменения изоформ титина отмечаются в мышцах из
различных участков тела (Akster, Granzier, Focant, 1989; С. Hill, Weber,
1986; Wang, Wright, 1988).
Возникает вопрос, могут ли тренировочные занятия повлиять на
определенные изоформы титина? К сожалению, до настоящего времени он
остается открытым.
В последнее время изучался и другой весьма важный вопрос: какова
взаимосвязь между расщеплением титина и различными
нервно-мышечными расстройствами, такими, например, как синдром
Шварца-Ям-пеля (Soussi-Yanicostas и др., 1991) и мышечная дистрофия
Дюшенна. По мнению Мацумуры и коллег (1989), расщепление титина,
«даже вторичное, скорее всего, играет важную роль в патогенезе
миофибрилляр-ной дегенерации при мышечной дистрофии Дюшенна».
Другим важным аспектом является влияние на титиновые изоформы различных
медикаментов.
Весьма важным представляется также выяснить, изменяется ли
mo-форма титана вследствие травмы. Если да, то как реагирует организм
в случае макротравмы? Могут ли происходить изменения в изоформе
вследствие, например, хронически неправильной осанки? Эти и другие
вопросы требуют подробного изучения.
Функция титина. Ученые считают, что титин выполняет две важные
функции. Во-первых, поскольку эластичные элементы связывают каждый
конец толстого филамента с Z-линией, филаменты титина производят
напряжение покоя, то есть напряжение, имеющее место при нормальной
физиологической длине мышечного волокна и увеличивающееся по мере
удлинения расслабленного волокна; кроме того, они производят силу,
которая центрирует толстые филаменты в саркомере (Horowits, 1992). Во-
вторых, предполагают, что титин играет определенную роль в
морфогенезе миофибрилл (Fulton, Isaacs, 1991; Pollack, 1990).